作者：陈静*，刘先禹，郑帼，杨逍，曹子璇，王晓雨。
*南京医院
摘自《南京医科大学学报(自然科学版)》年第1期
病史
患儿，女，12岁3个月，“反复抽搐4年”。
年1月(7岁3个月)患儿第1次抽搐发作，睡眠中出现，患儿双眼凝视、意识丧失、手脚发软、伴有呕吐，持续4~5min后自行缓解，醒后如常，完善视频脑电图正常，未予治疗；其后2年余间(至年5月)共发作3次，伴或不伴发热，发作形式同前，每次发作均伴有呕吐，持续数分钟后能自行缓解；
年5月视频脑电图异常(醒睡各期大量双侧额极中波幅尖慢波发放)，期间(年6月29日)行头颅MRI检查，结果提示右侧大脑脚长T2信号影，诊断癫痫。
年5月起开始口服奥卡西平(OXC)，发作次数未见减少，程度较前减轻，持续时间较前缩短；
年1年内发作4次，每次发作后予调整药物剂量，至年7月9日OXC已加量至早晚各mg(35mg/kg×26kg)；
年1月6日发热抽搐1次，2月18日OXC再次加量至早晚各mg(34mg/kg×31kg)；3月21日凌晨出现1次发作，3月25日添加LEV，按序逐渐加量至mg每天2次，添加左乙拉西坦(LEV)后发作无减轻；5月13日添加拉考沙胺(LCM)早晚各75mg，同时OXC减量至mg每天2次，期间LEV逐渐减停，口服LCM和OXC两种药控制发作6个月，至11月17日再次发热抽搐1次，LCM逐渐加量至mg每天2次(5.7mg/kg)，控制发作至今4个月，目前口服2种药物OXC早晚各mg(25.7mg/kg)、LCM早晚各mg(5.7mg/kg)。
患儿系G1P1，足月顺产，出生时误吸羊水窒息史，智力运动发育落后，进步缓慢，不倒退；
既往无中枢神经系统感染病史，经常呕吐，7岁时查出马蹄肾，按时预防接种；家族中无癫痫或智力障碍。
体格检查
身高cm，体重32kg，意识清楚，与人交流无障碍，特殊面容，睑裂长，弓状眉，下眼睑外翻，眉外侧1/3稀疏，鼻子扁平，高腭弓，无腭裂，两耳突出，心肺腹无异常，脊柱无畸形，第5手指第3节短小，神经系统查体无异常(图1)。
辅助检查
血常规、肝肾功能、血脂分析、血清酶谱、血清微量元素未见明显异常，
血氨、血乳酸、血气分析无明显异常。
心脏彩超无异常、腹部彩超提示马蹄肾。
心电图、心脏彩超、胸部X线摄片无异常。
头颅核磁提示左侧颞极多发小片状稍长T2信号影。
染色体核型分析：46,XX正常女性。
基因分析
患儿及父母全外显子检测结果显示KMT2D基因的1个杂合突变，其遗传模式为常染色体显性遗传。人类基因突变数据库(humangenemutationdatabase，HGMD)定义为致病突变：c.GC(编码区第位核苷酸由鸟嘌呤变异为胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.ASPHis(第位氨基酸由天冬氨酸变异为组氨酸)，为错义突变，改变了氨基酸的极性。
对患儿的父母KMT2D基因相应序列进行Sanger测序验证，未检测到与患儿相同的变异。因此推测患儿为新发变异(denovo)，但不除外父母样本生殖细胞嵌合可能。因其为杂合错义突变，我们采用Polyphen和SIFT软件对其蛋白功能表达进行预测，提示该位点突变改变蛋白结构，影响其生物功能，认为该基因位点突变是有害的。
脑电图分析
本例患儿3年内多次行2h视频脑电图(VEEG)检查，对其脑电图进行详细分析，早期脑电图(EEG)背景正常，额区不典型异常放电，随着时间推移，发作间期痫样放电波形刻板，为额区局灶性高波幅双相棘慢复合波，双侧同步或左右游走性发放，慢波睡眠期放电增多但无明显扩散，背景活动未见明显异常。
诊断
歌舞伎综合征（kabukisyndrome，Kabuki综合征）
讨论
歌舞伎综合征（kabukisyndrome，Kabuki综合征，OMIM#和OMIM#）最早由日本学者Nikaya于年报道，因特殊面容如同日本歌舞伎样而得名。Kabuki综合征是由赖氨酸甲基转移酶2D[lysine(K)?specificmethyltransferase2D，KMT2D]基因()或赖氨酸去甲基酶6A（lysinedemethylase6A，KDM6A）基因（）突变导致。
Kabuki综合征是一种罕见病，最初由日本学者报道其发病率为1/，后随着对该病认识的深入，各国陆续有病例报道，不同种族发生率与日本相似。该病临床表现复杂多样，以特殊面容、皮肤纹理异常、骨骼发育异常及智力落后等为主要表现，伴有多系统异常。
年Niikawa等通过对62例患者（其中58例为日本人）的研究提出了该病的5种典型临床表现：
1）所有病例均具有特殊面容，包括下眼睑外侧三分之一轻度外翻，弓状眉伴外侧三分之一眉毛稀疏，睑裂细长，鼻扁平，耳大而突出等；
2）皮纹异常(93%)，包括皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，胎儿指垫，第4、5指单一横纹，通贯掌，指纹三角的c或d缺失等；
3）骨骼畸形(92%)，包括脊柱异常(矢状椎骨裂、蝶状椎骨、椎间盘狭窄和/或脊柱侧凸)，第5手指短、内弯或第5指中节骨短缩，第4和/或第5掌骨短缩等；
4）轻至中度智力障碍(92%)；
5）身材矮小(83%)。
其他常见的临床表现为各个系统异常，如肌张力低下、癫痫发作、喂养困难、免疫功能紊乱所致反复感染、听力损害和/或内耳畸形、先天性心脏缺损、泌尿生殖系统畸形、唇裂和/或腭裂、牙齿畸形、上睑下垂和斜视等眼动力异常、生长激素缺乏、女性性早熟等。
本文报道的12岁女孩，具有特殊面容、轻度智力障碍、手指畸形、高腭弓、身材矮小、癫痫发作、马蹄肾多系统的临床表现，但表现均较轻，直至7岁出现反复癫痫发作方来就诊。
Kabuki综合征常合并癫痫，年日本学者报道14例中5例伴癫痫发作(36%)，与我国Kabuki综合征患儿合并癫痫的发病率(37%)相当。癫痫起病年龄6个月~6岁，平均3.6岁，发作频率在起病初期较高，后随年龄增长逐渐减少，至青春期前后消失，癫痫持续时间3~15年，平均9.5年。发作类型可有多种，多数为局灶运动性发作，表现头眼向一侧偏转，也可为其他发作类型，如肌阵挛发作及癫痫持续状态；偶有伴发癫痫性痉挛、肌阵挛、失张力、肌阵挛?失张力或不典型失神发作等，其脑电图异常放电特征与发作类型相对应。
本例患儿以癫痫发作为主诉就诊，发作类型为局灶性发作，针对发作类型抗癫痫药物治疗3年仍间断发作，逐渐调整抗癫痫药物至今，目前3种药物联合，添加第3种药(拉考沙胺)后随访至今6个月无发作，还需密切随访观察，定期监测其临床发作和脑电图。国内外文献提示多数情况下癫痫发作控制良好，甚至完全消失，而本例患儿控制困难，是否与疗程有关，尚不明确，因仅有1例无法总结，继续密切随访观察，希望能收集更多病例进行分析。
关于Kabuki综合征合并癫痫脑电图放电模式方面的研究相对较少。年有学者对3例患者的脑电图分析研究，发现睡眠期EEG间期异常放电局限在颞、枕区双相棘波和多棘波，认为颞枕区异常放电为Kabuki综合征的特征性脑电图；后来有学者提出不同观点，认为Kabuki综合征患者的脑电图异常放电并不局限于后头部。随着对Kabuki综合征认识的增加，Kabuki综合征的病例报道越来越多，目前观点以意大利学者Lodi等为代表，作者对10例非日本人Kabuki综合征患者的脑电图分析后提出Kabuki综合征存在特殊的电临床模式，即发作间期痫样放电位于额?中央区，双相尖波或棘波孤立或反复发放，后常伴随中高波幅慢波，间期异常放电部位与神经影像学异常部位无明确相关性。
本例患儿3年内多次2hVEEG检查，早期EEG背景正常或轻度非特异性异常，随着时间推移，发作间期癫痫样放电特征为额区局灶性高波幅双相棘慢复合波，双侧同步或左右游走性发放，慢波睡眠期放电增多但无明显扩散，背景活动未见明显异常，放电形态特点刻板。
我国学者报告中国Kabuki综合征病例伴癫痫发作共10例，其中3例局灶性发作患者，其脑电图放电部位均为额区，头颅影像学无明显相关病灶，其放电模式与国外多数文献报道类似。通过国内外的文献复习显示Kabuki综合征的脑电图放电模式有一定的特点，额区双相尖慢波、棘慢波脑电图放电模式是否能够作为Kabuki综合征伴癫痫的特征性神经电生理表现，尚需大样本的研究。
基因诊断在Kabuki综合征确诊中起着关键作用。本例患儿为KMT2D基因杂合突变，通过SIFT、PolyPhen2两个不同软件进行蛋白功能预测患儿的错义突变影响蛋白功能，认为是致病性突变位点。
本病治疗以对症治疗和预防继发性并发症为主，如特殊教育、康复训练、抗癫痫药物治疗等，定期监测身高、体重、头围、听力、视力及内分泌系统相关指标等，注重其免疫功能，防止反复呼吸道感染。
总之，Kabuki综合征是一种可累及多系统的疾病，临床表现复杂，首诊原因多变，很多医生对该病缺乏足够的认识，容易以偏概全，造成漏诊和延误诊断，本例患儿是以反复癫痫发作为首发症状，面部畸形不典型，智力运动发育轻度落后，病初我们更多