推送日期：/05/27
OMIM号：
疾病：先天性多发性关节挛缩症6型（Arthrogryposismultiplexcongenita6，AMC6）
基因：NEB
生长
其他：宫内发育迟缓
头颈
面部：畸形面部特征、面部轮廓扁平、长人中、小颌畸形
耳朵：低位耳、耳后旋
眼睛：短睑裂、眼距过宽、内眦赘皮
鼻子：鼻梁低
嘴：嘴角下移、小口、腭裂
颈部：囊状水瘤、颈蹼、翼状胬肉
呼吸系统
呼吸衰竭
肺：胸腔积液、肺发育不全
胸部
外部特征：胸膜积水
泌尿生殖器
外生殖器(男性)：阴囊未发育、睾丸未发育
肾脏：肾盂积水
骨骼系统
先天性多关节挛缩
脊柱：脊柱侧弯
四肢：翼状胬肉、关节挛缩
手：手紧握、重叠指
脚：畸形足、重叠趾、重叠脚
肌肉、软组织
重度张力减退、缺乏自发运动、肌肉活检向纤维状视杆细胞、骨骼肌提示肌发育不全、骨骼肌不分化、脂肪组织置换、肌管不成熟、肌节结构不成熟、横纹缺乏、水肿
产前表现
颈部透明层增厚
运动：胎儿运动减少
羊水：羊水过多、胎儿水肿
分娩：早产
其他
宫内起病、宫内死亡或出生后不久死亡
先天性多发性关节挛缩症6型(AMC6)由染色体2q23上NEB基因()的纯合子或复合杂合子突变引起，是一种严重的常染色体隐性遗传性骨骼肌疾病，发病于宫内。妊娠通常伴有羊水过多和胎儿运动减少。患儿患有先天性关节挛缩、面部畸形特征、远端骨骼异常、握拳和畸形足、胎儿积水。往往发生在超声检查异常后胎儿死亡或终止妊娠。存活到出生的患者有明显的张力减退、无自主运动、呼吸不全、关节挛缩和多发性翼状胬肉。骨骼肌发育不全、不成熟、不发达，纤维状视杆细胞、肌节和横纹不发达。通常婴儿期死亡(Ahmed等；Rocha等)。
临床案例
Wallgren-Pettersson等()指出，线状肌病表型分类困难，主要由于疾病谱形成一个连续体。作者描述了与NEB基因突变相关的两种主要形式：一种“经典”型(NEM2;)和“严重”型，与AMC6一致。AMC6患者病情严重，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸，患者往往在出生时出现挛缩或骨折，不能独坐或独走，并且会过早死亡。
Wallgren-Pettersson等()报道了来自5个因NEB基因突变而确诊的严重型NEM2家族中的7例患者。其中4例妊娠并发羊水过多，4例发生关节挛缩。大多数受影响的患儿没有表现出自主呼吸或反重力运动。据报导这些家庭以前发生过几起婴儿死亡或流产。1个家庭中的2个同胞存在大囟门、低位耳、拇指内收、尿道下裂和小阴茎。另一名受影响的患儿存在腭裂，畸形足和隐睾。在出生后30分钟至19个月大之间死亡。肌活检提示90%肌肉纤维中有线状体。法国血统的家族1之前曾由Pelin等()报道过。
Lawlor等()报道了一个有2个同胞患致命AMC的家庭。两患者分别在妊娠37周和31周时出现羊水过多、胎儿运动微弱和早产。患者出生时存在严重的大小关节挛缩、呼吸窘迫、张力减退导致饮食不良。其中一名患者面部畸形特征，包括前额宽而突出，睑裂下斜、小颌畸形、球状鼻、腭裂、耳后旋、小阴茎和隐睾症。
Yonath等()报道了4例不相关患者，在产前超声检查中发现AMC6胎儿异常。每个家庭的父母一方或双方为德系犹太人后裔。产前超声提示羊水过多、胎儿运动减少、畸形足和握拳。所有患者在出生后均表现出严重的张力减退，并在出生后的头几个月内死亡。
Lehtokari等()在对个肌病相关的nebulin基因突变家族详细回顾和更新中指出，最常见的表型是线状体肌病(90%的家族)。类别宽泛且严重程度不一。此外，NEB突变的家系表现更为多样，包括早发性无远端线状体肌病(4个家系)、远端线状体肌病(3个家系)、杆状体肌病伴有全身肌无力(3个家系)、儿童期起病型杆状体疾病和远端杆状体肌病(3个家系)、胎儿运动障碍/致命多发翼状胬肉综合征(3家)，符合AMC6。
Todd等()报道了由近亲结婚父母生出的双胞胎男性胎儿出现胎儿运动障碍和致命的多发性翼状胬肉综合征。产前超声显示两个胎儿存在严重的积液，妊娠16周终止妊娠。死后检查显示关节挛缩与多发性先天性关节挛缩(AMC)一致，双侧畸形足、多发性翼状胬肉、器官过距和囊性水肿，未获得肌肉组织样本。前一个胎儿因妊娠19周胎儿积水治疗性流产。
Abdalla等()报道了2例来自埃及的近亲结婚生出的男性胎儿，表现出胎儿运动障碍和致命的多发性翼状胬肉综合征。两次妊娠均伴有羊水过多和胎儿积液。第二胎妊娠18周的产前超声提示生长受限、胎儿运动障碍、囊性水肿、水肿、心包积液、胸水、屈曲畸形。最终终止妊娠后检查证实多发性翼状胬肉和挛缩，畸形特征包括眼距过远、睑裂下斜、人中长、低耳位。未进行肌活检。
Feingold-Zadok等()报道了来自3个无亲缘关系家庭中的7例AMC6患者。第1家是德系犹太人后裔，第2家是中国/英国血统，第3家是韩国血统。在一些妊娠中注意到胎儿运动不良和羊水过多。除一人外，其余均被终止妊娠。出生患儿无自发运动，于出生8周后死亡。胎儿超声显示畸形足、握拳、颈部增厚/囊性水肿、短肋骨、关节挛缩包括手腕弯曲、双臂和脚交叉，少数患者有水肿或积液。肌肉活检显示线状肌病。
Ahmed等()报道了2名同胞在妊娠26至27周时因产前超声检测到多种先天性异常而死产，尸检证实了这一情况。特征包括多发性挛缩、手足畸形，以及胎儿水肿伴多发性翼状胬肉。其他畸形特征包括小颌畸形、鼻梁凹陷、短睑裂、眼距过远、内眦赘皮皱襞、低位耳、小口和长人中。骨骼肌检查提示骨骼肌发育不全，骨骼肌完全没有分化，被脂肪组织替代。
Rocha等()报道了一个黎巴嫩近亲结婚家庭生育的男性胎儿，在产前超声检测中显示出多种异常。妊娠13周时，超声显示颈部透明层增厚、全身性积液伴胸腔积液、小颌畸形、腭裂、肾积水、肢体活动严重减少、双手紧握、双腿交叉，提示AMC。在妊娠17周时终止妊娠。尸检发现多发性翼状胬肉、挛缩、脊柱侧弯、阴囊未发育、畸形足和肢体肌肉萎缩。畸形特征显著，包括远端畸形、面部轮廓扁平的伴小下颌、腭裂和低位后旋耳。其他内脏异常包括胸水、肺发育不全、室间隔缺损、肾积水、肠旋转不全和生精小管缺损。骨骼肌管极度不成熟，且大多没有规则的横纹。电镜观察骨骼肌组织中可见未成熟的肌节结构和微小的棒状结构。
分子遗传学
Pelin等()在2名无血缘关系的法国父母(家族3)的兄弟姐妹中发现了NEB基因的复合杂合突变移码突变(0003和0004)。亲本无症状，都携带1个杂合突变，证实疾病为常染色体隐性遗传。尽管Pelin等()根据当时可获得的临床数据，将这些患儿报道为典型线状肌病(NEM2;)，Wallgren-Pettersson等()指出，在复查时这些患儿(家庭1)存在严重的关节挛缩、无自主运动，两名婴儿都在出生后几周内死亡。
Yonath等()报道了4例无亲缘关系患儿，在产前超声检查中发现AMC6胎儿存在异常。在每个家庭中父母1人或双亲是德系犹太人后裔，在患者和无症状父母中均发现NEB基因的外显子55缺失(0007)，为杂合子状态。3例患者中发现NEB基因的第二个致病性突变，其中1名患者中没有发现第二个突变。
Todd等()在患有AMC6的双胞胎男性胎儿中发现了NEB基因的纯合子无义突变(RX;.)。突变通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实，与该家族疾病共分离。未进行变异功能研究及患者细胞研究。在另外3个诊断为胎儿运动障碍的家庭中，发现NEB基因存在杂合剪接位点、移码或截断突变。这些患儿中没有发现第二种致病性变异，但存在常染色体隐性遗传的证据，表明受影响的胎儿携带第二种致病性变异。Todd等()指出，因nebulin基因较大，且可能存在NGS测序可能无法准确识别致病性小拷贝数变异，故筛检突变存在困难。这4个家系来自38个在出生前或出生时明显患有严重神经肌肉疾病的家系。
Abdalla等()发现了NEB基因的纯合剪接位点突变(.)，突变来自埃及父母(家族9)，患有AMC6。突变通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实，与家族疾病共分离，该变异的功能研究和患者细胞的研究没有进行。
Feingold-Zadok等()在来自德系犹太人家族的2个患有AMC6的胎儿(家族1)中检测到NEB第55外显子等位基因缺失(007)处于复合杂合子状态，并伴有剪接位点突变。来自第2家系和第3家系的患者NEB基因发生了不同的移码突变，但两家系中均未发现第二种突变。未对变异和患者细胞进行功能研究，但预测变异会导致功能丧失，与严重表型一致。研究人员指出，基因过大导致基因分析存在困难。
在2个患有AMC6的同胞胎儿中，Ahmed等()鉴定出NEB基因的复合杂合无义突变(YX，.和YX，.)。这些突变是通过全基因组测序发现并经Sanger测序证实，与家族疾病共分离。Lehtokari等曾报道过该家庭()。未进行变异体功能研究和病人细胞研究。
Rocha等()发现了一个NEB基因的纯合子剪接位点突变(.)。该突变是通过NGS测序发现，突变在gnomAD数据库中未收录，未进行变异的功能研究。
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